FORMAÇÃO DA MEMÓRIA ESTÁ ASSOCIADA COM MECANISMOS EPIGENÉTICOS QUE SÃO PASSADOS DE GERAÇÃO PARA GERAÇÃO (CÉREBRO LAMARKIANO)

Vera Paschon, Ana Carolina Alcaraz, Alexandre Hiroaki Kihara

Laboratório de Neurogenética / Núcleo de Cognição e Sistemas Complexos / Centro de Matemática, Computação e Cognição / Universidade Federal do ABC

Vol. 1, N. 11, 13 de Maio de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.05.13.001

O cérebro humano tem cerca de 100 bilhões de neurônios que se comunicam por sinapses químicas e elétricas. Essa organização celular e molecular é a base para a codificação, consolidação e recuperação de memórias. Sabe-se que a síntese de novas proteínas é um mecanismo celular relacionado com a formação da memória. Além disso, a regulação da expressão gênica também é fundamental para esse processo.

A síntese de novas proteínas está relacionada com a plasticidade sináptica, que pode ser dividida em potenciação de curta duração (LDP) e potenciação de longa duração (LTP). A LTP é a base da aprendizagem e memória, estudos mostraram que esta pode ser bloqueada por inibidores da síntese de proteínas, levando a um acúmulo de RNA mensageiro e superexpressão gênica (1). Esse desbalanço também pode ser observado em doenças relacionadas com a memória como na doença de Alzheimer.

Há quatro histonas, proteínas que compõem os nucleossomos, nas quais o DNA fica enrolado no núcleo. As caudas dessas histonas estão sujeitas a modificações pós-transcricionais, incluindo acetilação e metilação, o que dá origem ao “código – histona” que afeta a expressão gênica. Esse mecanismo é conhecido como mecanismo epigenético (para saber mais veja http://nanocell.org.br/a-homossexualidade-pode-ser-desenvolvida-no-utero-devido-as-mudancas-epigeneticas/).

A acetilação e metilação das histonas são reguladas pela neutralização da atividade das enzimas, respectivamente: histona-acetiltransferases (HATs), histona-deacetilases (HDAC), histona-metiltransferases (HMTs) e histona-demetilases (HDMS). A hidroximetilação do DNA é mediada por proteínas de translocação e regula a expressão gênica (Figura 1).

RNAs não-codificantes também afetam a expressão gênica e a função da proteína. Os mais estudados são os microRNAs (miRNAs), que participam do silenciamento do gene e inibição da tradução da proteína (para saber mais veja http://nanocell.org.br/micro-rnas-uma-nova-esperanca-para-o-tratamento-do-cancer/). Estes processos são reguladores da interação genoma-ambiente e fornecem ferramentas moleculares para transformar variadas combinações de fatores genéticos e ambientais em mudanças adaptativas de longo prazo. Há evidências de que o epigenoma regula a consolidação das informações processadas em memórias de longo prazo (Figura 1).

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Figura 1: Mecanismos epigenéticos e RNA não-codificante. O DNA é enrolado em torno de quatro histonas cujas caudas estão sujeitas a modificações pós-transcricionais, incluindo acetilação e metilação, o que dá origem ao “código-histona” que afeta a expressão gênica. O DNA também pode sofrer metilação e afetar a expressão gênica. RNAs não-codificantes regulam a expressão gênica e a função da proteína, entre eles os microRNAs. Estes processos são reguladores chave de interações genoma-ambiente e fornecem ferramentas moleculares para transformar uma variada combinação de fatores genéticos e ambientais em mudanças adaptativas em longo prazo.

Lamarck faz parte de nossas memórias? Jean-Baptiste de Lamarck em 1809 foi o primeiro a apresentar uma teoria da evolução. Ele propôs que a adaptação das espécies era devido às mudanças ambientais, e que essas mudanças seriam passadas de geração para geração (2). Neurônios não têm replicação do DNA por serem células pós-mitóticas muito diferenciadas, assim, poucas são as chances de alterar o código genético que não seja pela atividade de transposons (sequências de DNA móveis que podem se autorreplicar em um determinado genoma) ou mutações, sendo, ambos, eventos raros. Processos epigenéticos como a metilação do DNA fornecem uma nova forma para codificar informações no DNA sem alterar a sua sequência de nucleotídeos.

Modificações nas histonas podem ser reguladas dinamicamente em resposta a estímulos ambientais, esse processo tem sido associado à transmissão de fenótipos através de gerações. Por exemplo, danos no fígado de ratos da início a um programa de cicatrização hepática que eventualmente leva a mudanças na metilação de histonas e do DNA em genes ligados à fibrose. Tais mudanças foram observadas no esperma de ratos e, de fato, a prole destes poderia se adaptar melhor às lesões hepáticas.

O soro (dos animais que foram expostos a danos no fígado) foi injetado em ratos controle, e fez com que aparecessem os mesmos fenótipos transgeracionais, sugerindo que fatores presentes no sangue podem mediar mudanças epigenéticas nas células germinativas.

Da mesma forma, RNAs não-codificantes (ou seja, que não produzem proteínas) são afetados por processos de aprendizagem e podem mediar alterações fenotípicas entre as gerações. Paramutações têm sido muito estudadas, por exemplo, em plantas, mas também ocorrem em mamíferos. Em ratos, verificou-se que a presença de miR-221 ou miR-222 em células germinativas foi responsável pela transferência de um fenótipo específico ligados à cor da cauda para a geração subsequente.

Os processos epigenéticos mediam a formação da memória de longo prazo em organismos mais simples evolutivamente como, por exemplo, plantas que podem “lembrar-se” do inverno anterior. Este processo envolve criticamente modificações nas histonas e metilação do DNA, mas também a ação de RNAs não-codificantes, que orquestram os programas de expressão de genes correspondentes.

A partir do exposto sobre o cérebro lamarckiano acima, embora seja apenas uma especulação, acredita-se que mudanças estruturais que ocorrem em sinapses recrutadas durante a consolidação da memória seriam armazenadas dentro da cromatina de células correspondentes. Foi demonstrado que memórias perdidas anteriormente poderiam ser reintegradas em animais com neurodegeneração grave ao receberem uma droga epigenética, neste caso um inibidor da enzima HDAC (histona deacetilase).

Estudar processos epigenéticos na formação da memória na saúde e na doença é uma ótima ideia, mas ainda oferece grandes desafios. Esse estudo pode contribuir grandemente com o entendimento de como o cérebro armazena informações e com o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o tratamento de pacientes com alterações de função de memória (3).

Referências

(1) Stuchlik A (2014) Dynamic learning and memory, synaptic plasticity and neurogenesis: an update. Frontiers in behavioral neuroscience 8:106.

(2) Anker P, Stroun M (2012) Circulating nucleic acids and evolution. Expert opinion on biological therapy 12 Suppl 1:S113-117.

(3) Fischer A (2014) Epigenetic memory: the Lamarckian brain. The EMBO journal.




Fonte: Nanocell

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